PPI pri zdravljenju bolezni prebavil

PPI ali inhibitorji protonske črpalke spadajo v skupino farmakoloških zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju želodčnih patologij. Zdravila hitro odpravijo simptome, ki jih izzove prekomerna proizvodnja klorovodikove kisline. Najučinkovitejši so sodobni predstavniki IPP: Rabeprazol, Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol in Esomeprazol. Uporabljajo se kot del kompleksnega zdravljenja različnih vrst gastritisa in ulceroznih lezij. Pred predpisovanjem zaviralcev protonske črpalke gastroenterolog prouči rezultate laboratorijskih in instrumentalnih študij. Pri predpisovanju odmerkov in določitvi trajanja zdravljenja zdravnik upošteva splošno zdravstveno stanje pacienta in prisotnost bolezni v anamnezi.

Značilnosti farmakoloških pripravkov

Dolgo časa so uporabljali antacide za povečanje pH želodčnega soka. Ko vstopi v človeško telo, aktivne snovi zdravil stopijo v kemijsko reakcijo s klorovodikovo kislino. Tako dobljeni nevtralni izdelki se z vsakim gibanjem črevesja odstranijo iz prebavnega trakta. Toda antacidi imajo resne slabosti:

  • pomanjkanje dolgotrajnega terapevtskega učinka;
  • nezmožnost vpliva na osnovni vzrok bolezni.

Zato je sinteza prvega predstavnika zaviralcev protonske črpalke (Omeprazol) naredila preboj pri zdravljenju razjed in gastritisa. Če antacidi pomagajo zmanjšati raven že proizvedene klorovodikove kisline, potem PPI preprečuje njeno proizvodnjo. To vam omogoča, da se izognete razvoju dispeptičnih motenj pri ljudeh - prekomerno tvorjenje plinov, slabost, bruhanje, zgaga in kislo belkanje. Nedvomna prednost zaviralcev protonske črpalke je sposobnost, da dolgo časa ohranjajo največjo terapevtsko koncentracijo v sistemskem obtoku. Šele po 15-20 urah parietalne celice želodca spet začnejo proizvajati klorovodikovo kislino.

Za aktiviranje predstavnikov IPP v prebavnem traktu so potrebni različni časi:

  • Rabeprazol ima terapevtski učinek hitreje kot kdorkoli;
  • Pantoprazol ima najbolj odložen učinek..

Zaviralci protonske črpalke imajo skupne lastnosti. Na primer, po prodoru v prebavila vsi PPI zavirajo proizvodnjo kavstične kisline za več kot 85%.

Opozorilo: „Pri izbiri zdravila za zdravljenje gastritisa ali ulceroznih lezij zdravniki upoštevajo individualno občutljivost bolnikov na aktivno snov določenega zaviralca protonske oblike. Manifestira se na precej svojevrsten način - tudi ob nedavnem jemanju tablet pH želodčnega soka močno pade. Ta koncentracija kisline se določi v približno eni uri, nato pa pride do močnega izboljšanja človekovega počutja. ".

Delovanje mamil v človeškem telesu

IPP so predhodniki zdravil. Terapevtski učinek se začne šele po pritrditvi vodikovega protona na njih v prebavilih. Aktivna oblika zdravil neposredno vpliva na encime, odgovorne za proizvodnjo klorovodikove kisline. Zaviralci protonske črpalke ne začnejo takoj pokazati svojih zdravilnih lastnosti, ampak le, ker se glavne spojine kopičijo v tkivih in jih pretvorijo v sulffenamide. Stopnja zmanjšanja proizvodnje klorovodikove kisline se lahko razlikuje glede na vrsto zdravila.

Toda takšna razlika je možna le v prvih dneh uporabe IPP. Med kliničnimi preskušanji so dokazali, da se po enem tednu uporabe katerega koli zaviralca protonske črpalke njihova terapevtska učinkovitost izravna. To je mogoče zaradi podobne kemične sestave zdravil. Vsi IPP so substituirani derivati ​​benzimidazola in nastanejo kot posledica šibke kislinske reakcije. Po aktivaciji v tankem črevesu začnejo zdravila vplivati ​​na žlezne celice želodčne sluznice. To se zgodi na naslednji način:

  • IPP prodrejo v tubule parietalnih celic in se pretvorijo v tetraciklične sulffenamide;
  • protonska črpalka vsebuje cisteinske receptorje, na katere se sulffenamidi vežejo z disulfidnimi mostovi;
  • učinek (H +, K +) -ATPaz, ki se nahajajo na apikalnih membranah žleznih celic, začne zatirati;
  • se prenos vodikovih protonov v želodčno votlino upočasni in nato popolnoma ustavi.

Po inhibiciji (H +, K +) -ATPaze proizvodnja klorovodikove kisline v celicah želodčne sluznice postane nemogoča. Antisekretorno zdravljenje je indicirano za bolnike s katero koli obliko gastritisa, tudi z nizko kislostjo. To je potrebno za hitro regeneracijo poškodovanih tkiv - glavni vzrok bolečine v epigastričnem območju..

Nasvet: “Ne preskočite ZTI in ne prekinite zdravljenja. Predpogoj za hitro obnovo tkiv je stalna prisotnost zdravil v človeškem telesu. Zdravljenje in brazgotina razjed se pojavi nekaj tednov po začetku uporabe zaviralcev protonske črpalke. ".

Vse vrste zaviralcev protonske črpalke

Gastroenterologi uporabljajo pet predstavnikov zaviralcev protonske črpalke, ki se med seboj razlikujejo pri zdravljenju prebavnih patologij. Če je en PPI neučinkovit, ga zdravnik nadomesti z drugim zdravilom. Na policah lekarn je vsaka vrsta antisekretornega sredstva predstavljena s številnimi strukturnimi analogi ruske in tuje proizvodnje. Kljub enakemu odmerjanju in številu kapsul imajo lahko resne razlike v ceni..

Izbira med analogi enega od predstavnikov IPP, gastroenterolog bolniku pogosto priporoča dražje zdravilo. Zdravnika ne krivite za kakršen koli koristoljub - takšna preferenca je v večini primerov upravičena. Na primer, ima ruska droga Omeprazol analogne snovi:

  • Indijski Omez;
  • Ultop Production Slovenija.

Mnogi bolniki med jemanjem teh zdravil ne bodo občutili razlike, saj imajo približno enak terapevtski učinek. Toda pri nekaterih ljudeh bo okrevanje prišlo po poteku zdravljenja z Ultopom. To pojasnjujejo ne le kakovost aktivne snovi, ampak tudi različne pomožne sestavine, ki se uporabljajo za oblikovanje kapsul in tablet. Blokatorji protonske črpalke - zdravila, ki zahtevajo individualni pristop pri predpisovanju odmerkov in trajanju zdravljenja.

Omeprazol

Lansoprazol

Biološka uporabnost tega predstavnika skupine PPI se približuje 90%. Mehanizem delovanja lansoprazola se od drugih zdravil razlikuje v gradnji radikalov, ki zagotavljajo antisekretorni učinek. Zdravilo spodbuja nastanek specifičnih imunoglobulinov na Helicobacter pylori. Posledično uspešno zatiramo rast gram-negativnih bakterij. Ta zaviralec protonske črpalke nima vpliva na gibanje prebavnega trakta. Strukturni analogi Lansoprazola vključujejo: Lantsid, Epicurus, Lanzap.

Pantoprazol

Za razliko od drugih PPI lahko Pantoprazol dolgo uporabljamo pri zdravljenju gastritisa in ulceroznih lezij. Ta metoda ne izzove razvoja stranskih učinkov. Pantoprazol se uporablja ne glede na pH želodčnega soka, saj to ne vpliva na njegovo terapevtsko učinkovitost. Nedvomna prednost zaviralca protonske črpalke je odsotnost diagnosticiranih poslabšanj bolezni po njeni uporabi. Pantoprazol je na voljo v obliki kapsul za oralno dajanje in raztopine za injiciranje proizvajalcev. Najbolj znani strukturni analogi zdravila - Krosatsid, Kontrolok, Nolpaza.

Rabeprazol

To sredstvo proti raku se od Omeprazola razlikuje v strukturi obročev piridina in imidazola, kar Rabeprazolu omogoča učinkovitejše vezavo protonov in kalijevih ionov. Zaviralec protonske črpalke je na voljo v enterično obloženi kapsuli. Po uporabi zdravila Rabeprazol se ulcerozne lezije v celoti pozdravijo mesec dni po začetku zdravljenja. Gastroenterologi zdravilo vključujejo v terapevtski režim gastritisa, ki ga izzove Helicobacter pylori. Strukturni analogi Rabeprazola vključujejo: Zolispan, Khairabesol, Bereta.

Esomeprazol

Zaradi prisotnosti samo enega S-izomera Esomeprazol hepatociti ne presnavljajo tako hitro kot drugi zaviralci protonske črpalke. Zdravilo je že dolgo v sistemskem obtoku pri največji terapevtski koncentraciji. Terapevtski učinek Esomeprazola traja približno 15 ur, kar je največ med vsemi PPI. Najbolj znani analogi te droge so Emanera, Nexium.

Prednosti zaviralcev protonske črpalke

Proizvajalci proizvajajo inhibitorje protonske črpalke v obliki kapsul, tablet, raztopin za parenteralno uporabo. Zdravila za injiciranje se uporabljajo za poslabšanje želodčnih patologij, ko je treba hitro zmanjšati proizvodnjo klorovodikove kisline. Zdravilne učinkovine trdnih dozirnih oblik so prevlečene s trajno prevleko. Zaviralce protonske črpalke je treba zaščititi pred izpostavljenostjo agresivnemu želodčnemu soku. Brez lupine bi se glavna spojina zdravil hitro zrušila, preden bi imela kakršen koli terapevtski učinek..

Prisotnost takšne zaščite zagotavlja vstop PPI v tanko črevo, aktivna snov pa se sprošča v alkalnem okolju. Ta način penetracije omogoča, da zdravilo pokaže maksimalne terapevtske lastnosti. Nedvomne prednosti zdravil vključujejo:

  • hitro in učinkovito odpravljanje zgage in bolečine v epigastrični regiji pri bolnikih s povečano proizvodnjo želodčnega soka in prebavnih encimov;
  • daljše in bolj intenzivno zmanjšanje proizvodnje klorovodikove kisline v primerjavi z antacidnimi zdravili in antagonisti receptorjev H2;
  • največja učinkovitost pri zdravljenju bolnikov z gastroduodenitisom, peptičnim ulkusom in dvanajstnikom;
  • prisotnost kratkega razpolovnega časa izločanja in nepomembnega ledvičnega očistka;
  • hitra absorpcija v tankem črevesju;
  • visoka aktivacija tudi pri nizkem pH.


Zaviralci protonske črpalke so zdravila, ki jih gastroenterologi vedno vključujejo v terapevtski režim, če so pri bolnikih z laboratorijskimi testi odkrili Helicobacter pylori. Te gram-negativne bakterije pogosto povzročajo razjede in gastritis. Patogeni mikroorganizmi so opremljeni z flageli, s pomočjo katerih:

  • premikati se skozi prebavni sistem;
  • pritrjen na stene želodca;

To prispeva k nastanku številnih poškodb sluznice. Po zaužitju IPP se kislost v želodcu normalizira, kar ustvari neugodno okolje za rast in aktivno razmnoževanje bakterij. Pomanjkanje kislega okolja je resna ovira za gibanje mikrobov v prebavilih.

Priporočilo: „Zaviralci protonske črpalke krepijo delovanje antibakterijskih zdravil, ki se uporabljajo za ubijanje Helicobacter pylori. To vam omogoča zmanjšanje enkratnih in dnevnih odmerkov protimikrobnih zdravil, pa tudi trajanje njihovega vnosa. Gastroenterologi uporabljajo to lastnost PPI, da preprečijo razvoj disbioze po antibiotični terapiji.

Varnost uporabe zaviralcev protonske črpalke

Zaviralci protonske črpalke (PPI) so varni in učinkoviti pri zdravljenju bolezni, odvisnih od kislin. Starejši bolniki z gastroezofagealno refluksno boleznijo (GERB), ki jemljejo več zdravil med jemanjem PPI ob upoštevanju interakcij z zdravili, pred

Zaviralci protonske črpalke (IPP) so varni in učinkoviti pri zdravljenju bolezni, odvisnih od kisline. Pri starejših bolnikih z gastroezogenično refluksno boleznijo (GERB), ki prejemajo več pripravkov v ozadju metode IPP ob upoštevanju medsebojnega delovanja zdravil, je treba dati prednost pantoprazolu.

Tako imenovane bolezni, odvisne od kisline, vključujejo celo vrsto patoloških procesov, ki se pojavljajo v ozadju, pod vplivom ali s kršitvijo tvorbe kislin v želodcu. Na žalost razširjenost teh bolezni šele v zadnjem času narašča..

Kislinsko odvisne bolezni se lahko pojavijo v različnih starostnih obdobjih. Huda stanja, kot so gastroezofagealna refluksna bolezen (GERD), refluksni ezofagitis z erozijo sluznice požiralnika, najdemo ne samo pri odraslih in starejših bolnikih, temveč celo pri otrocih prvega leta življenja. Napačno mnenje, da se v želodcu pri majhnih otrocih proizvede zelo malo klorovodikove kisline, je bilo zavrnjeno že sredi osemdesetih let. A. V. Mazurin, ki kaže, da tudi pri novorojenem otroku nastaja zadostna količina koncentrirane kisline. Seveda je treba količino in koncentracijo kisline v različnih starosti oceniti glede na količino želodca in kakovost hrane, ki jo človek poje v različnih življenjskih obdobjih (tabela) [1].

Prekomerne količine klorovodikove kisline in agresivni želodčni encimi so močan škodljiv dejavnik v sluznici požiralnika, želodca in dvanajstnika, kar potrjuje postulat, ki ga je K. Schwartz iz 1910 predstavil: "Brez kisline - brez razjede." Drugi dejavniki agresije vključujejo različna zdravila, Helicobacter pylori, motnjo motenj prebavil.

Trenutno kislinsko odvisne bolezni pomenijo kronične multifaktorije patološke procese, ki zahtevajo dolgotrajno terapijo in povečajo verjetnost sočasnega zdravljenja [2]. Za nevtralizacijo odvečne kisline in za zdravljenje bolezni, odvisnih od kisline, uporabljajo zdravila, ki preprečujejo nastajanje kisline v želodcu ali pomagajo nevtralizirati že nastalo kislino v lumnu želodca.

Trenutno obstajajo tri glavne skupine zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje pogojev, odvisnih od kisline..

Prvi od njih vključuje antacide. Vendar uporaba antacidov težave ne more korenito rešiti. Antacidi hitro nevtralizirajo kislino v lumnu želodca. Vendar imajo zdravila v tej skupini več pomanjkljivosti. Najprej nepomembno trajanje ukrepanja. Tudi najdlje delujoče droge "delujejo" ne več kot 1,5 ure. Zaradi tega za doseganje želenega učinka zdravljenje z antacidi zahteva pogosto dajanje velikih odmerkov zdravil. Dolgotrajna uporaba antacidov lahko privede do razvoja stranskih in neželenih učinkov. Neželeni učinki uporabe antacidov se lahko kažejo z banalno kršitvijo blata s pojavom zaprtja ali, nasprotno, drisko, odvisno od sestave antacidnih pripravkov, ki jih je bolnik jemal - aluminija ali magnezija. Poleg tega lahko dolgotrajna uporaba antacidov povzroči kršitev mineralnega ravnovesja v telesu z razvojem alkaloze. Terapija z antacidi ne nadzira proizvodnje klorovodikove kisline in je ne more uporabiti kot glavno zdravljenje odvisnih od kislin..

Druga skupina zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje bolezni, odvisnih od kisline, vključujejo zaviralce H.2-histaminskih receptorjev. Inhibicija H2-histaminski receptorji na površini parietalne celice zmanjšujejo izločanje kisline. Vendar ima ta skupina zdravil svoje pomanjkljivosti. Terapevtsko učinkovitost zagotavlja visoka raven zdravila v krvi, kar včasih zahteva njegovo večkratno uporabo [3]. Pri uporabi zaviralcev N2-histaminski receptorji parietalnih celic želodčne sluznice Zatiranje želodčne sekrecije dosežemo z vplivanjem na eno vrsto receptorjev, hipersekrecija klorovodikove kisline pa je posledica stimulacije drugih receptorjev, prisotnih tudi na celični površini, gastrina ali acetilholina [4]. Končno se pri uporabi teh zdravil lahko razvije toleranca do njih in se lahko pojavi sindrom ponovnega vračanja. Toleranca se lahko razvije v dveh dneh po začetku zdravljenja [5], zato trenutno zaviralci H2-histaminskih receptorjev se praktično ne uporablja za zdravljenje.

Tretja skupina zdravil so zaviralci protonske črpalke (PPI). PPI so najučinkovitejše za zdravljenje bolezni, odvisnih od kisline. Bistveno so boljši od zaviralcev H.2-histaminskih receptorjev, prokinetike, citoprotektorjev in placeba zaradi njihove klinične učinkovitosti in sposobnosti nadzora procesov supresije kisline. Vsi sodobni IPP (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol) so nadomeščeni benzimidazoli, ki se v radikalih v piridinskem in benzimidazolnem obroču razlikujejo. To so šibke baze, ki se kopičijo v sekretornih tubulih parietalnih celic, kjer se pri nizkem pH pretvorijo v kemično aktivno obliko (tetraciklični sulffenamid) in se nepovratno vežejo na H + / K + -ATPazo (protonska črpalka), ki blokira aktivni prenos vodikovih ionov iz medceličnega prostora v izhodnih tubulih žleze. Njeno okrevanje se zgodi po vgradnji v membrano sekretornih tubulov novih protonskih črpalk, brez komunikacije z aktivnim presnovkom PPI, zato je trajanje antisekretornega učinka določeno s hitrostjo obnavljanja protonskih črpalk, tj..

IPP, ki deluje na parietalno celico, nadzoruje podnevi, ki ga stimulirajo hrana in nočno izločanje, zavira proizvodnjo klorovodikove kisline, ne glede na spodbudo, ki deluje na receptorje parietalnih celic, ne povzroči razvoja sindroma povratka in tolerance ter hitro zavira izločanje kisline. Zato PPI omogočajo 24-urno spremljanje želodčne sekrecije in so glavno orodje za zdravljenje bolezni, odvisnih od kisline..

Visoka farmakološka varnost PPI je zagotovljena s selektivnostjo njihovega kopičenja v telesu in specifičnostjo interakcije s H + / K +-odvisno ATPazo - protonsko črpalko parietalne celice želodčnih žlez. Večja kot je selektivnost zdravila, bolnik ga bolje prenaša in manjše je število neželenih učinkov. Po jemanju IPP in njihove absorpcije v tankem črevesju se njihov aktivni del, derivat benzimidazola, selektivno kopiči z difuzijo v kislem okolju sekretornih tubulov parietalne celice. Tam se zgodi protonacija dušikovega atoma piridinskega obroča molekule IPP in prehod v aktivno obliko, sulffenamid, kar omogoča, da se cistein veže na tiolne skupine v protonski črpalki in blokira ta encim. Napolnjene (protonirane) oblike substituiranih benzimidazolov koncentriramo tam, kjer je pH pod pK in pride do protoniranja. V živi celici so oddelki s kislim okoljem - lizosomi, nevrosekretorna zrnca in endosomi, kjer je pH vrednost 4,5–5,0. S popolno stimulacijo parietalne celice pH izloča v sekretorno cevko 0,8. Tako bi moral biti za selektivno kopičenje v sekretornem tubulu pK IPP nižji od 4,5. Koncentracija teh zdravil v sekretornih tubulih parietalne celice je 1000-krat višja od njihove koncentracije v krvi [6].

S povečanjem intragastričnega pH med dajanjem (zlasti podaljšanega in v velikih odmerkih) PPI razvije hipergastrinemijo zaradi reakcije G celic. Proizvodnjo kislin uravnava mehanizem negativnih povratnih informacij: ko se pH premakne na alkalno stran, se aktivirajo celice, ki proizvajajo gastrin in izločajo gastrin, kar vpliva tako na parietalne celice kot na celice, podobne enterokromaffinu (ECL). Gastrin in histamin, ki ga proizvajajo celice ECL, služijo kot aktivirajoči dražljaji za parietalne celice - proizvodnja kislin se nadaljuje. Ko je predpisan IPP, je intragastrični pH pod nadzorom zdravil, odzivna hipergastrinemija pa je pričakovani učinek [7].

Ali je dolgotrajna hipergastrinemija nevarna med uporabo PPI, zlasti v smislu razvoja onkoloških procesov? Na to vprašanje so odgovorili rezultati poskusov, izvedenih na podganah z dolgotrajnim dajanjem PPI. Tako se izkaže znatno povečanje ravni gastrina in možnost karcinoidnih tumorjev, ki izvirajo iz celic ECL, hiperplazija celic ECL pa je odvisna od odmerka PPI in od spola živali [8, 9]. Nato so bile ugotovljene pomembne razlike med verjetnostjo nastanka tumorjev iz ECL celic v poskusu na podganah in pri uporabi PPI pri ljudeh: različna dovzetnost za poškodbe želodčne sluznice hipergastrinemije (v poskusu se hipergastrinemija razvije le z vseživljenjskim dajanjem PPI) in specifično genetsko nagnjenostjo celic ECL podgane do hiperplazije [10].

Na splošno glede na dolgoletne izkušnje z uporabo PPI v klinični praksi na podlagi številnih meta-analiz niso zabeležili niti enega primera pojava ne le karcinoida, temveč celo karcinoida v predstopenjskem obdobju. Terapija z lansoprazolom do 4 leta, z omeprazolom do 7 let ni bila povezana z nobenim neoplastičnim ali displastičnim procesom v endokrinih ali ne-endokrinih celicah želodca.

Presnova skoraj vseh obstoječih zaviralcev protonske črpalke se pojavlja predvsem v jetrih s citokromom P450. Kot rezultat konkurenčne interakcije PPI in drugih zdravil, katerih presnovo poteka tudi s sodelovanjem tega citokroma, lahko vnos PPI vpliva na presnovo jeter nekaterih zdravil in spremeni njihovo aktivnost. IPP lahko potencialno spremenijo topnost drugih snovi ali motijo ​​njihovo sproščanje iz dozirnih oblik s topnostjo, ki je odvisna od pH. Več ko jemlje bolnik, večja je verjetnost interakcij med njimi [11]. V klinični praksi so interakcije z zdravili, ki vključujejo substituirane benzimidazole, redko pomembne, vendar je priporočljivo skrbno nadzirati bolnike, ki jemljejo omeprazol in fenitoin ali varfarin. Možno je, da lansoprazol vpliva na presnovo teofilina prek CYP1A2 [12].

Epidemiološke študije in zlasti raziskava MEGRE, izvedena v Rusiji, ki jo je sprožil Centralni raziskovalni inštitut, kažejo, da se razširjenost GERD-ja povečuje s starostjo. Če imajo anketiranci, mlajši od 44 let, količinske znake GERB v 10,8%, potem po 60 letih - v 18,8%, medtem ko pri starejših ženskah razširjenost GERD doseže 24%. Pri starejših bolnikih praviloma opazimo več kroničnih bolezni. Torej, po navedbah A. A. Masharove (2008) se pri 59,3% starejših bolnikov z GERB razkrije arterijska hipertenzija, v 41,1% - ishemična srčna bolezen (CHD). Večcentrična študija v Veliki Britaniji je pokazala, da je od 5 453 bolnikov z GERB-om, opaženih v 360 bolnišnicah, 20,1% imelo sočasno arterijsko hipertenzijo, 16,8% artritis, 13,6% koronarno arterijsko bolezen in 10% določene so bile kronične obstruktivne pljučne bolezni, pri 8,8% - duševne motnje [13].

Različni raziskovalci so izvedli številne eno- in večcentrične študije, ki so pokazale, da ljudje, starejši od 65 let, običajno trpijo za številnimi kroničnimi boleznimi in so prisiljeni jemati 3 do 8 različnih zdravil dnevno [14]. V zadnjem času so odkrili in preučevali medsebojno delovanje zdravil PPI in antiplazemskega sredstva klopidogrel, ki se pogosto uporablja pri zdravljenju bolnikov s koronarno boleznijo. V primerjavi z monoterapijo z acetilsalicilno kislino njegova kombinacija s klopidogrelom znatno zmanjša pojavnost recidivov akutnega miokardnega infarkta (AMI). Da bi zmanjšali tveganje za prebavne zaplete, se bolnikom, ki prejemajo takšno terapijo, predpišejo PPI. Ker je klopidogrel predzdravilo, katerega bioaktivacijo posredujejo izoencimi citokroma P450, v glavnem CYP2C19, jemanje PPI, ki ga metabolizira ta citokrom, lahko zmanjša aktivacijski in antiagregacijski učinek klopidogrela. Maja 2009 so na 32. letni konferenci Društva za srčno-žilno angiografijo in intervencije (SCAI) predstavili dokaze, da sočasna uporaba klopidogrela in PPI znatno poveča tveganje za velike neželene srčno-žilne dogodke ki vključujejo miokardni infarkt, možgansko kap, nestabilno angino, potrebo po ponovljenih koronarnih posegih in koronarno smrt. Ta zaključek je bil narejen na podlagi rezultatov obsežne študije, opravljene v ZDA ob analizi baze Medco, ki je ocenila tveganje za zaplete med jemanjem PPI in klopidogrela pri bolnikih, ki so bili podvrženi stentiranju. Izkazalo se je, da je tveganje za neželene srčno-žilne zaplete pri bolnikih, ki jemljejo PPI skupaj s klopidogrelom (število bolnikov (n) = 9862), bilo 25%, medtem ko je bilo pri tistih, ki niso jemali PPI (n = 6828), tveganje nižje - 17 9% [15]. V zvezi z navedenim je SCAI izdal uradno izjavo, v kateri je navedel potrebo po nadaljnji preučitvi tega problema. Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) je poročala o možnem zmanjšanju učinka klopidogrela pri jemanju PPI (omeprazola) in o neželenosti uporabe takšne kombinacije. Obenem je bila marca 2009 objavljena kohortna študija populacijskega nadzora nad prebivalci Ontaria, starih 66 let in več, ki so začeli jemati klopidogrel po odpustu iz bolnišnice po zdravljenju AMI (n = 13636). Glavno skupino je sestavljalo 734 bolnikov, ki so umrli ali ponovno hospitalizirani z AMI v 90 dneh po odpustu iz bolnišnice. V kontrolno skupino je bilo vključenih 2057 bolnikov, ki so bili v korelaciji z glavno starostjo in napovedano verjetnostjo zgodnje smrti (znotraj 0,05), določeni po modelu napovedi srčnega tveganja. Upoštevali smo jemanje PPI med zdravljenjem s klopidogrelom. Med prvotno analizo je bila ugotovljena pomembna povezava ponovne hospitalizacije za AMI s trenutnim vnosom PPI (prilagojeno razmerje kvot (OR) 1,27, 95-odstotni interval zaupanja (CI) 1,03-1,57). Stratificirana analiza ni pokazala povezave med pantoprazolom in ponavljajočim se AMI pri bolnikih, ki so prejemali klopidogrel (ALI 1,02, 95% CI 0,70–1,47). Nasprotno so bili drugi PPI povezani s povečanim tveganjem za ponavljajoči se AMI v 90 dneh po odvajanju za 40% (ALI 1,40, 95% IZ 1,10–1,77). Tako je pri bolnikih, ki jemljejo klopidogrel po akutnem miokardnem infarktu, sočasno jemanje PPI, ki zavirajo citokrom P450 2C19 (omeprazol, lanzoprazol ali rabeprazol), povezano s povečanim tveganjem za ponovno AMI. Ta učinek, ki ga med terapijo s pantoprazolom ne opazimo, očitno odraža kršitev presnovne bioaktivacije klopidogrela. Preden se pojavijo nadaljnji podatki o kliničnem pomenu interakcij zdravil s klopidogrelom, je treba sočasno zdravljenje s klopidogrelom in PPI, razen pantoprazola, omejiti, če je mogoče. Od vseh PPI ima pantoprazol minimalno afiniteto za encima CYP2C19 in CYP3A4 [16]. Druga faza biotransformacije je sestavljena iz konjugacije s sulfatom in poteka v citosolu. Možna udeležba pantoprazola v interakcijah z zdravili je v primerjavi z drugimi PPI omejena [17]. Pregled literature, objavljen julija 2009 o interakciji SPI in klopidegrela (PubMed 1980 - januar 2009, zborniki Kongresa Ameriškega združenja za srce (AHA) leta 2008 in znanstveno zasedanje SCAI iz leta 2009), je zapisal da je dovolj dokazov, da omeprazol močno vpliva na zdravljenje s klopidogrelom. Kar zadeva interakcijo z drugimi IPP, so potrebne nadaljnje raziskave. Če je treba uporabiti PPI pri bolnikih, ki jemljejo klopidogrel, priporočamo, da dajemo prednost pantoprazolu. V študijah, opravljenih na Centralnem raziskovalnem inštitutu za varstvo rastlin pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo, so ugotovili, da so med bolniki, ki trpijo za GERB, medtem ko so v enem letu opazovanja jemali klopidogrel ali varfarin, ponavljajoči srčni napad opazili le pri tistih, ki so se zdravili z različnimi derivati ​​omeprazola in eden v ozadju terapije s GERO s pantoprazolom. Vendar je treba opozoriti, da so ti podatki še vedno v postopku obdelave in bo o njih mogoče govoriti s popolnim zaupanjem šele po celoviti analizi pridobljenih podatkov..

Tako so PPI preverjeno, varno in dovolj zmogljivo orodje, ki nam preprečuje bolezni, odvisne od kislin. Pri starejših bolnikih z GERB, ki morajo med jemanjem PPI hkrati jemati več zdravil hkrati, ob upoštevanju profila interakcije med zdravili, je treba dati prednost pantoprazolu, na primer zdravilo Controlok..

Literatura

  1. Mazurin A. V. Bolezni prebavnega sistema pri otrocih. M.: Medicina, 1984. 685 s..
  2. Humphries T. J., Merritt G. J. Interakcije zdravil z zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje bolezni, povezanih s kislino // Aliment Pharmacol Ther. 1999; 13 Suppl. 3: 18–26.
  3. Onasanwo S. A., Singh N., Olaleye S. B., Palit G. Inhibicijsko delovanje Kolavirona iz Garcinia kola heckel pri glodalcih proti ulcerogeni in protonski črpalki (H +, K + ATPase) // Indian J Exp Biol. 2011, junij; 49 (6): 461–468.
  4. Wilder-Smith C. H., Halter F., Hackiv W., Merki H. S. pH-povratne infuzijske infuzije ranitidina niso učinkovitejše od infuzij s fiksnim odmerkom pri zmanjšanju želodčne kislosti in spremenljivosti v antisekretornih odzivih // Br. J. klinike. Pharmac. 1992, 33, 487–493.
  5. Hogan W. J., Dodds W. J. Gastroezofagealna refluksna bolezen (refluksni ezofagitis). Bolezni prebavil: patofiziologija, diagnoza, upravljanje, 4. izdaja (Sleisenger M. N., Fordtran J. S. eds) W. B. Saunders, Philadelphia, 1989, str. 594-619.
  6. Modlin I. M., Sachs G. Bolesti, povezane s kislino. Biologija in zdravljenje. Schnetztor-Verlag Gmbh, Konstanz. 1998. P. 126–42.
  7. Lapina T. L. Varnost zaviralcev protonske črpalke // Klinični vidiki gastroenterologije, hepatologije. 2009, št. 4, str. 22–28.
  8. Ekman L., Hansson E., Havu N. et al. Toksikološke študije omeprazola // Scand. J. Gastroenterol. 1985. Vol. 20 (Dodatek 108). P. 53–69.
  9. Havu N. Enterokromaffinu podobni celični karcinoidi želodčne sluznice pri podganah po vseživljenjski inhibiciji želodčne sekrecije // Prebava. 1986. Vol. 35 (Dodatek 1). P. 42–55.
  10. Freston J. W., Borch K., Brand S. J. et al. Vplivi hipoklorohidrije in hipergastrinije na strukturo in delovanje celic prebavil: pregled in analiza // Dig. Dis. Sci. 1995. Vol. 40 (Suppl). 50 S - 62 S.
  11. Johnson A. G., Seidemann P., Day R. O. Neželeni učinki zdravil, povezani z NSAID, s kliničnim pomenom: posodobitev // Int J Clin Pharmacol Ther. 1994; 32: 509–532.
  12. Belousov Yu B., Leonova M. V. Osnove klinične farmakologije in racionalne farmakoterapije. M.: OJSC Založba "Bionika". 2002. S. 254–258.
  13. Interakcije z zdravili Grass U z zaviralci protonske črpalke // Der Kassenarzt. 2000, 43, str. 32–39.
  14. Johnson in sod. // Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 509–32. Steward, Cooper. Droge in staranje 1994; 4: 449–461.
  15. Ho P. M., Maddox T. M., Wang L. et al. // JAMA. 2009. Vol. 301, št. 9. P. 937–44.
  16. Simon W. A. ​​Pantoprazol: kateri izoencimi citokroma P450 sodelujejo pri njegovi biotransformaciji? [povzetek] // Črevo. 1995; 37: A1177.
  17. Radhofer-Welte S. Farmakokinetika in metabolizem zaviralca protonske črpalke pantoprazol pri človeku // Drugs Today. 1999; 35: 765–772.

P. L. Shcherbakov, doktor medicinskih znanosti, profesor

GBUZ TSNIIG DZM, Moskva

Varnost zaviralcev protonske črpalke

Objavljeno v reviji:
“Klinične perspektive gastroenterologije, hepatologije”, 2009, št. 4, str. 22–28

T.L. Lapina
Klinika propaedevtike notranjih bolezni, gastroenterologije in hepatologije. V.Kh.Vasilenko z Moskovske medicinske akademije I.M.Sechenova

Namen pregleda. Navedite podatke o možnih interakcijah z zdravili in stranskih učinkih zaviralcev protonske črpalke (PPI).

Zadnji podatki iz literature. Spekter neželenih učinkov PPI je široko predstavljen v znanstveni literaturi, glede na rezultate številnih obsežnih raziskav pa se njegove značilnosti malo razlikujejo od nezaželenih učinkov zaviralcev receptorjev histamina in placeba H2-receptorjev. Najpomembnejša interakcija zdravil z antagonisti vitamina K, benzodiazepini in fenitoinom. Prikazana je interakcija na ravni izoencima 2C19 citokroma P450 s klopidogrelom, zaradi česar se protitrombocitni učinek slednjega zmanjša. IPP je lahko povezan s povečanim tveganjem za osteoporozo in pljučnico, pridobljeno v skupnosti, vendar mehanizmi in klinični pomen teh dejstev zahtevajo nadaljnjo preučitev..

Zaključek Zaradi velike učinkovitosti zaviralcev okužb je ta razred zdravil eden najbolj razširjenih. Razpoložljivi podatki o medsebojnem delovanju zdravil, ki temeljijo na obsežnih kliničnih izkušnjah in rezultatih raziskav, omogočajo z veliko zanesljivostjo napovedati tveganje za neželene učinke za vsakega posameznega bolnika.

Ključne besede: zaviralci protonske črpalke, klopidogrel, osteoporoza, pljučnica.

Zaviralce protonske črpalke (PPI) je treba obravnavati kot osnovna zdravila pri zdravljenju bolnikov s široko razširjenimi in družbeno pomembnimi boleznimi, odvisnimi od kislin. SPI sprejemajo milijoni ljudi. Pri boleznih, kot so refluksni ezofagitis, Zollinger-Ellisonov sindrom, je potrebno dolgotrajno zdravljenje - mesece, leta in včasih celo življenje. Glede na velike potrebe prebivalstva po teh zdravilih in pogosto njihovo dolgoročno predpisovanje, so vprašanja varnosti PPI še posebej pomembna.

STI selektivnost

Farmakološka osnova varnosti PPI je zagotovljena s selektivnostjo njihovega razporejanja in kopičenja v telesu, pa tudi s specifičnostjo njihovega interakcije s ciljno molekulo - H + -, K +-odvisno ATPazo - protonsko črpalko parietalne celice želodčnih žlez. Večja kot je selektivnost zdravila, boljša je prenašanje in povzroči manj neželenih učinkov. PPI se distribuirajo pretežno zunajcelično in imajo majhen obseg porazdelitve. Po peroralni uporabi pride do absorpcije PPI v tankem črevesu (dozirne oblike zdravil so enterične) in vstopi v krvni obtok. Derivat benzimidazola se transportira na mesto delovanja - želodčno sluznico in se z difuzijo nabira v lumnu sekretornih tubulov parietalne celice. Tam pride do protonacije dušikovega atoma piridinskega obroča molekule IPP in prehod v aktivno obliko, sulffenamid, omogoči vezavo cisteina na tiolne skupine v protonski črpalki in blokiranje tega encima. Glavna lastnost tega razreda zdravil je selektivno kopičenje sekretornih tubulov parietalne celice v kislem okolju. Napolnjene (protonizirane) oblike substituiranih benzimidazolov prodrejo skozi biološke membrane slabše od neizpolnjenih, zato se koncentrirajo tam, kjer je pH pod pK in pride do protoniranja. V živi celici so oddelki s kislim okoljem - lizosomi, nevrosekretorna zrnca in endosomi, kjer je pH 4,5–5,0. S popolno stimulacijo parietalne celice je pH izločevalnega tubula 0,8. Tako bi moral biti za selektivno kopičenje v sekretornem tubulu pK IPP nižji od 4,5. Koncentracija teh zdravil v sekretornih tubulih parietalne celice je 1000-krat višja od njihove koncentracije v krvi [2, 19].

Interakcije s PPI in drogami

Ker presnova zaviralcev protonske črpalke pride v jetrih s citokromom P450, lahko ta zdravila vplivajo na jetrno presnovo drugih zdravil. V klinični praksi so interakcije z zdravili, ki vključujejo substituirane benzimidazole, redko pomembne (tabela 1). Vendar na primer priporočamo, da skrbno spremljate bolnike, ki hkrati jemljejo omeprazol in fenitoin ali varfarin. Možno je, da lansoprazol vpliva na presnovo teofilina prek CYP1A2 [1].

Tabela 1. Interakcije z zdravili [1]

Zaviralci protonske črpalke

ZdraviloRezultat interakcije
Protiglivično:
itrakonazolMožna je zmanjšana absorpcija itrakonazola
ketokonazolZmanjšana absorpcija ketokonazola
Srčni glikozidi:
digoksinMožno zvišanje plazemskih koncentracij digoksina
Antacidi in sukralfatZmanjšana absorpcija lanzoprazola
Estrogeni in progestogeni:
peroralni kontraceptiviPeroralni kontracepcijski metabolizem se lahko pospeši
AntiepileptikInterakcije z lansoprazolom so različne
Benzodiazepini:
diazepamOmeprazol zavira presnovo diazepama (morda povečano delovanje)
Antiepileptik:
fenitoinIzboljšani fenitoin

Druga varianta medsebojnega delovanja zdravil je posledica aktivnega vpliva zaviralcev protonske črpalke na intragastrični pH: zdravila, katerih absorpcija se lahko razlikuje glede na pH, so najverjetneje nestabilna v kislem ali alkalnem okolju, spadajo v šibke baze ali šibke kisline ali imajo od pH odvisne odmerne oblike. Povečanje absorpcije (za digoksin, nifedipin, aspirin, midazolam, didanozin, metadon, encime trebušne slinavke) praviloma nima kliničnega pomena. Zmanjšana absorpcija je opisana za ketokonazol, itrakonazol, cefpodoksim, enoksacin, indinavir. Obstajajo poročila o zmanjšanju klinične učinkovitosti ketokonazola in itrakonazola, kadar ga uporabljamo skupaj s PPI.

Ocena pomembnosti interakcij zdravil za omeprazol, lansoprazol in pantoprazol od trenutka, ko so se pojavili na trgu (več kot 10 let) v praktičnem zdravstvenem varstvu, je predstavljena v preglednici. 2. Uradno poročani posamezni klinično pomembni primeri interakcij z zdravili na milijone predpisanih receptov [13].

Tabela 2. Uradna statistika o medsebojnem delovanju z zdravili

ZdraviloŠtevilo prodanih
v svetu embalaže,
abs. številka
Uradno prijavljeni primeri interakcij z zdravili (po podatkih FDA, ZDA)
Antagonisti vitamina KBenzodiazepini, abs. številkaPhenytoin, abs. številka
Abs. številkaPogostost na milijon prodanih paketov
Omeprazol950 100 000810,0953
Lansoprazol195.400.000210,1182
Pantoprazol79 600 00090,1111

Nedavno odkrita interakcija PPI in klopidogrela se zdi bistveno pomembna in pomembna: obstajajo resni dokazi, da PPI zmanjšuje protitrombocitni učinek klopidogrela, kar pomeni tveganje za nastanek ustreznih zapletov. Mehanizem te interakcije se preučuje. Mogoče je, da omeprazol zavira tvorbo aktivnega presnovka klopidogrela, ki zagotavlja sam učinek proti trombocitov, morda ta interakcija na ravni citokroma P450 v jetrih (podenota CYP2C19).

Pri bolnikih, hospitaliziranih zaradi akutnega koronarnega sindroma, so bili rezultati zdravljenja s klopidogrelom v kombinaciji s PPI zasnovani za preprečevanje neželenih učinkov na sluznici želodca in dvanajstnika ter brez IPP, za nazaj (v skladu z leti 2003–2006). Pri sočasni uporabi klopidogrela in PPI sta se smrt in ponovna hospitalizacija zaradi akutnega koronarnega sindroma pojavili v 29,8%, brez PPI - v 20,8%. Koeficient koeficienta (OR) je bil 1,25 (95% CI 1,11–1,41). Pri analizi sekundarnih rezultatov so opazili tudi večje tveganje za ponavljajoče se hospitalizacije pri posameznikih, ki so sočasno jemali klopidogrel in PPI (14,6% v primerjavi s 6,9%; OS 1,86; 95% CI 1,57–2,20), pa tudi večje tveganje intervencij za revaskularizacijo (15,5% v primerjavi z 11,9%; ALI 1,49; 95% CI 1,30–1,71). Tveganje splošne smrtnosti ni bilo večje (19,9% v primerjavi s 16,6%; ALI 0,91; 95% CI 0,80-1,05). Sprejem PPI brez klopidogrela ni bil povezan s tveganjem smrti ali rehospitalizacije (za n = 6450 ALI 0,98; 95% CI 0,85-1,13) [9]. Društvo za interventno kardiologijo (SCAI) je na svoji letni konferenci maja 2009 izdalo sporočilo za javnost, v katerem je predstavilo rezultate druge obsežne študije (16.690 bolnikov, ki so po stentiranju prejemali klopidogrel) in opozorilo na hkratno uporabo klopidogrela ali tiklodipina in PPI. Obstajajo tudi dokazi o povečanju pogostosti srčno-žilnih zapletov pri uporabi te kombinacije zdravil.

Neželeni učinki SPI

Sami PPI redko povzročajo neželene učinke, najverjetneje govorimo o neželenih učinkih, o katerih poročajo bolniki, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih, vključno z določitvijo varnostnega profila za to zdravilo. Koliko so ti neželeni učinki neposredno povezani z učinkom benzimidazolov, ni mogoče vedno presoditi, še posebej, ker je pogostost neželenih učinkov pogosto enaka kot v skupini s placebom. Opisani stranski učinki so praviloma nekoliko izraženi in so reverzibilni. Iz prebavil kažejo driska, zaprtje, bolečine v trebuhu, slabost, prehodno povečanje aktivnosti aminotransferaz; iz centralnega in perifernega živčnega sistema - glavobol, omotica, zaspanost.

Obstajajo kožne reakcije v obliki izpuščaja in (ali) srbenja. Za različne PPI obstajajo posamezna opažanja izrazitih stranskih učinkov, nestrpnosti in ideosinkrazije..

Na voljo so podatki, ki primerjajo varnost PPI s prej razširjenimi antisekretornimi zdravili - zaviralci receptorjev H2, katerih farmakološke značilnosti in značilnosti kratkoročne in dolgotrajne uporabe so bile dobro raziskane. Rezultati analize najpogostejših (nad 1%) neželenih dogodkov z imenovanjem omeprazola (n = 2818) in ranitidina (n = 1572) v obdobju 2 do 12 tednov s peptičnim ulkusom in refluksnim ezofagitisom so predstavljeni na sl. 1 [10]. Po W. Creutzfeldtu je varnostni profil omeprazola v kliničnih preskušanjih več kot 10 let, vključno s 25.000 bolniki, enak zaviralcem histaminskih receptorjev H2 [3]. Obstajajo rezultati primerjave varnosti različnih PPI med seboj in s placebom (slika 2) [6]. Zaključek teh študij je, da so pogostost in profil neželenih učinkov teh zdravil enaki kot pri placebu..

Sl. 1. Najpogostejši neželeni učinki pri uporabi omeprazola (n = 2818) in ranitidina (n = 1572) [10]

Sl. 2. Pogostost registracije neželenih učinkov pri kratkotrajni uporabi omeprazola 20 mg (n = 431), lansoprazola 30 mg (n = 422) in placeba (n = 213) [6]

Iz študij o analizi dolgoročnega zdravljenja PPI se obrnemo na rezultate E.C. Klikenberg-Knol in sod.: Omeprazol v odmerku 20–40 mg je bil uporabljen kot podporno zdravljenje za bolnike s hudo gastroezofagealno refluksno boleznijo (GERD) [11]. Povprečno spremljanje je 6,5 let, največ pa 11,2 leta. Povprečna pogostnost neželenih dogodkov na leto zdravljenja je bila 0,52%, kar je avtorjem omogočilo sklep, da je varnost dolgotrajne vzdrževalne terapije z omeprazolom pri bolnikih z refluksnim ezofagitisom z visoko učinkovitostjo pri vzdrževanju remisije (povprečje 1 epizode poslabšanja v 9,4 letih opazovanja) [11].

Kontraindikacija za imenovanje PPI je le nestrpnost za zdravila te skupine. Popravljanje odmerka PPI pri odpovedi ledvic ni potrebno, previdnost je potrebna le pri hudo okvarjeni funkciji jeter.

Neželeni učinki PPI kot močnih antisekretornih zdravil

Posebej velja omeniti varnostna vprašanja IPP, povezana z njihovim močnim antisekretornim učinkom. Pri uporabi zdravil te skupine se razvije reverzibilna hipergastrinemija zaradi reakcije celic G na zvišanje intragastričnega pH. Proizvodnjo kislin uravnava mehanizem negativnih povratnih informacij: ko se pH premakne na alkalno stran, se aktivirajo celice, ki proizvajajo gastrin in izločajo gastrin, kar vpliva na parietalne celice in celice, podobne enterokromaffinu (ECL). Gastrin in histamin, ki ga proizvajajo celice ECL, služijo kot aktivirajoči dražljaji za parietalne celice - proizvodnja kislin se nadaljuje. Pri predpisovanju IPP je intragastrični pH pod nadzorom zdravil, odzivna hipergastrinemija pa je pričakovani učinek..

Kakšne so lahko posledice hipergastrinemije pri dolgotrajni uporabi PPI? V poskusu na podganah z dolgotrajnim dajanjem PPI so pokazali znatno povečanje ravni gastrina in možnost karcinoidnih tumorjev, ki izvirajo iz celic ECL. Poleg tega je hiperplazija celic ECL odvisna od odmerka PPI in od spola živali [4, 7]. Nato so bile ugotovljene pomembne razlike med verjetnostjo nastanka tumorjev iz ECL celic v poskusu na podganah in pri uporabi PPI pri ljudeh: različna dovzetnost za poškodbe želodčne sluznice hipergastrinemije (v poskusu se hipergastrinemija razvije le z vseživljenjskim dajanjem PPI) in specifično genetsko nagnjenostjo celic ECL podgane do hiperplazije [5].

Če povzamemo izkušnje z uporabo PPI pri ljudeh v vseh preteklih letih, je treba opozoriti, da ni bil zabeležen niti en primer pojavljanja ne le karcinoida, ampak celo predkarcinoida. Terapija z lansoprazolom do 4 leta, z omeprazolom do 7 let ni bila povezana z nobenim neoplastičnim ali displastičnim procesom v endokrinih ali ne-endokrinih celicah želodca.

Zanimivi podatki so bili dobljeni pri sindromu Zollinger - Ellison: po 5 letih zdravljenja z omeprazolom v velikih odmerkih (do 360 mg na dan) je bilo zvišanje ravni gastrina posledica same bolezni in se med terapijo ni povečalo [16, 18].

V že omenjeni 11-letni študiji bolnikov z GERB z vzdrževalnim zdravljenjem z omeprazolom so preučevali ravni gastrina. Izkazalo se je, da je bila med jemanjem PPI v skupini bolnikov, okuženih s H. pylori, povprečna vrednost gastrina v primerjavi z začetno vrednostjo 200%, v skupini bolnikov, ki niso okuženi s H. pylori, pa 161%. Ločeno so preučili dva primera visoke hipergastrinemije (rast od začetnih povišanih vrednosti 430% in 173% na 6320% oziroma 9650%), ki so jo opazili pri senilnih ljudeh s hudo atrofijo želodčne sluznice, oba bolnika sta bila pozitivna na H. pylori. Hipergastrinemija ni imela negativne klinične ali morfološke vrednosti [11]. Domnevajo, da je hipergastrinemija povezana z okužbo s H. pylori. Torej, po mnenju B. Schenk in sod. (1998) med bolniki, ki so prejemali omeprazol in obdržali normogastrinemijo, je bil H. pylori odkrit v 14,2% primerov, H. pylori pa v 75% primerov s hipergastrinemijo, ki jo je spremljal izrazitejši gastritis z atrofijo sluznice fundusa želodca [21 ].

V prihodnosti so številni avtorji objavili podatke o pospešenem razvoju atrofije želodčne sluznice, zlasti na predelu telesa, z vzdrževalno terapijo s histaminskimi in IPP blokatorji H2 receptorjev [12, 14]. Zakaj bi moralo to dejstvo opozoriti zdravnike z vidika varnosti terapije? Dejstvo je, da je atrofični gastritis predrakava bolezen. Podrobnejša študija povezanosti atrofičnega gastritisa in PPI je pokazala, da PPI nimajo nobenega učinka na morfologijo želodčne sluznice. Vzrok kroničnega gastritisa je okužba s H. pylori. IPP, ki ima pomemben antisekretorni učinek, poveča pH v mikrookolišču bakterij, zaradi česar jih praktično ne morejo preživeti. Ko monoterapija PPI H. pylori se prerazporedi po želodčni sluznici - od antruma do telesa želodca z nižjimi vrednostmi pH.

Za razjasnitev tega vprašanja je bila načrtovana študija 309 bolnikov z GERB z randomiziranimi skupinami - na ozadju vzdrževalne terapije z omeprazolom 3 leta in po operaciji fundoplikacije. Izkazalo se je, da med napredovanjem atrofičnega gastritisa in vnosom omeprazola ni povezave. V obeh skupinah je napredovanje atrofičnega gastritisa potekalo po običajni hitrosti le ob ozadju prisotnosti H. pylori v želodcu [17]. B.E. Schenk in sod. [22] so raziskovali značilnosti gastritisa z GERD 12 mesecev med zdravljenjem z omeprazolom v odmerku 40 mg na dan pri treh skupinah bolnikov: Prva skupina je vključevala bolnike, pozitivne na H. pylori, ki so bili na eradikacijskem zdravljenju. Drugo skupino so sestavljali pozitivni bolniki s H. pylori, ki so prejemali placebo namesto eradikacijske terapije. V tretjo skupino sodijo bolniki, pri katerih okužba s H. pylori ni odkrita. Če se je H. pylori ohranil, se je aktivnost vnetja v želodcu povečala in v antrumu zmanjšala. Z uspešnim izkoreninjenjem H. pylori se je aktivnost vnetja zmanjšala tako v telesu želodca kot v antrumu. Pri bolnikih, ki prvotno niso okužili s H. pylori, histoloških sprememb niso odkrili [22].

Ena od "klasičnih" funkcij želodčne kisline je baktericidna. Pri predpisovanju IPP z močnim antisekretornim učinkom morate biti previdni, da bo ta funkcija oslabljena. Dejansko med vzroki sindroma prekomerne rasti bakterij v tankem črevesju imenujemo tudi IPP. J. Leonard in sod. izvedel sistematičen pregled, da je ugotovil pomen PPI za razvoj črevesnih okužb. Analiza 2948 primerov kolitisa, ki jih povzroča Clostridium difficile, je pokazala, da je antisekretorno zdravljenje resnično dejavnik tveganja. Poleg tega jemanje PPI v večji meri poveča tveganje za črevesne okužbe kot zaviralci receptorjev H2. Koeficient kvote za psevdomemranski kolitis za PPI je bil 1,96 (95% IZ 1,28–3,00), v analizi 11,280 primerov okužb s salmonelo, Campylobacter idr. Pa 3,33 (95% IZ 1,84–6, 02). Avtorji pregleda ugotavljajo izrazito heterogenost rezultatov analiziranih študij in previdno sklepajo, da obstaja povezava med kislinsko-supresivno terapijo in tveganjem za črevesne okužbe, kar je treba nadalje proučiti [15].

Nekateri absorpcijski procesi zahtevajo normalno proizvodnjo kislin, poleg tega pa je absorpcija odvisna od stanja bakterijske mikroflore. Hipoteza o možni malabsorpciji z IPP je bila že večkrat preizkušena. Posebne študije niso prepričljivo pokazale malabsorpcije maščob ali mineralov. Pri nekaterih bolnikih, ki so že leta na zdravljenju PPI, se raven vitamina B12 zniža. Klinični pomen tega upada sproža vprašanja. Torej, pri 46 bolnikih s sindromom Zollinger - Ellison in 15 ljudeh z želodčno hipersekrecijo (proizvodnja bazalne kisline> 15 mmol / h), ki so dolgo jemali lansoprazol (do 18 let jemanja zdravila), so v 10% primerov odkrili znižanje serumskega vitamina B12 brez znaki hiperkromne anemije [8].

Pri uporabi PPI pa sumimo na zmanjšanje absorpcije kalcija in s tem mineralno gostoto kosti. Hkrati je malo poročil, da omeprazol zmanjšuje resorpcijo kosti z zaviranjem H + -, K + -ATPaze osteoklastov. Za oceno teh nasprotujočih si podatkov v smislu osteoporoze je bila izvedena študija primera nadzora z uporabo zbirke podatkov o splošni praksi Združenega kraljestva, ki je vključevala 9,4 milijona ljudi. Izbrane so bile kohorte - ljudje, starejši od 50 let, ki so jemali PPI v običajnem odmerku in niso jemali PPI. Kot primer je bil izbran izid - zlom vratu stegnenice. Pri analizi baze podatkov so odkrili 13 556 primerov zlomov stegneničnega vratu (10 834 pri ljudeh, ki niso jemali PPI, in 2722 pri ljudeh, ki so jemali PPI), je bilo v kontrolno skupino vključenih 135 386 ljudi. OS za zlom vratu stegnenice pri jemanju PPI več kot 1 leto znašal 1,44 (95% IZ 1,30-1,59); OSh za PPI z visokim odmerkom 2,65 (95% CI 1,80–3,90). Tveganje se je spremenilo glede na trajanje PPI: OS pri jemanju PPI 1 leto - 1,22; 2 leti - 1,41; 3 leta - 1,54; 4 leta - 1,59. Zanimivo je, da je bila OS za moške 1,78, za ženske pa pod 1,36, čeprav je ženski spol dejavnik tveganja za osteoporozo [25]. Kljub temu, da so v raziskavi P. Vestergaard in sod. [24] so odkrili tudi večje tveganje za zlome stegneničnega vratu, ta skupina avtorjev ni mogla ugotoviti nobene zveze z odmerkom ali trajanjem dajanja PPI. L.E. Targownik in sod. [23] je povečalo tveganje za zlom vratu stegnenice šele po 5-letnem neprekinjenem vnosu PPI, kakršen koli drug zlom zaradi osteoporoze - šele po sedmih letih (!) Neprekinjene uporabe PPI. Po navedbah te skupine avtorjev 4-letni (ali krajši) PPI ni bil povezan z osteoporozo in zlomi, njihovo izračunano tveganje za zlome pri jemanju PPI pa je primerljivo z učinki kajenja tobaka, nizkega indeksa telesne mase ali pretiranega vnosa alkohola.

Tako različne študije, ki kažejo povezanost PPI z osteoporozo in zlomi kosti, nasprotujejo oceni tega tveganja. Pomembno se zdi določiti trajanje vnosa PPI, saj je očitno, da spremembe v procesu remodeliranja kosti in znatno zmanjšanje mineralne gostote kosti zahtevajo zelo dolgo, da imajo ti kazalci pomemben klinični rezultat.

Tudi z uporabo upravne baze splošnih zdravnikov v Veliki Britaniji je bila izvedena študija o pojavnosti pljučnice, ki jo je pridobil v skupnosti, odvisno od vnosa PPI. Ugotovljenih je bilo 80 066 primerov pljučnice, v kontrolno skupino je bilo vključenih 799 881 ljudi. OS je bil izračunan s trenutnim vnosom PPI, znašal je 1,02 (95% CI 0,97–1,08, nezanesljiv). V primeru uvedbe PPI 2 dni pred pljučnico je bila OS 6,53 (CI 3,95-10,80), 7,7 dni - 3,79 (CI 2,66-5,42) in 14 dni - 3 21 (CI 2,46–4,18). Avtorji sklepajo, da je uvedba PPI v 30 dneh pred boleznijo povezana s primeri pljučnice, pridobljene v skupnosti [20]. Ta raziskovalna skupina (analiza pogostosti zlomov stegneničnega vratu in razvoja pljučnice, pridobljene v skupnosti, so storili isti avtorji) ne pretvarja, da bi opisala mehanizme ali razloge, ki bi lahko pojasnili ugotovljeno povezanost. Vendar je očitno, da dejstvo vzpostavitve povezave še ne pomeni, da je ta povezava vzročna.

Za zaključek je treba opozoriti, da PPI spadajo med enega najvarnejših razredov drog. Informacije o neželenih učinkih, ki jih pristojni organi objavijo in uradno registrirajo, so na voljo zdravniku, kar omogoča, da v vsakem primeru oceni korist in tveganje za vsakega pacienta na podlagi odmerka in trajanja zdravljenja. Osebno tveganje za določenega pacienta se zdi izjemno majhno. Morda so izjema bolniki, ki jim je prikazano imenovanje klopidogrela ali dvojno zdravljenje s klopidogrelom in aspirinom. Treba je priznati, da kombinacija klopidogrela in PPI (tako na primer za preprečevanje gastropatije kot tudi za zdravljenje) ni nevarna, čeprav razpoložljiva baza podatkov za junij 2009 uradno ne prepoveduje takšne kombinacije zdravil.

Potreben je uravnotežen pristop k imenovanju zaviralcev okužb, tako kot katero koli drugo zdravilo, zlasti za daljši čas (leta), v odmerkih, večjih od standardnih, ob upoštevanju možne posamezne intolerance na zdravila. Hkrati je s primerom več tisoč pacientov objektivno dokazano, da rutinska uporaba PPI kot del terapije za izkoreninjenje H. pylori (14 dni) za celjenje razjed ali erozije, vključno s tistimi, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila (14–56 dni), in zdravljenje funkcionalne dispepsije (14–28 dni) in celo za tečaj (28–56 dni) in vzdrževalno zdravljenje GERD (6–12 mesecev in več) ne izpolnjuje samo zahtev po učinkovitosti, temveč tudi varnosti.

Pomembno Je Vedeti O Drisko

Navzea v kombinaciji z bruhanjem je alarm, ki signalizira zdravstvene težave. In če otrok bruha z žolčem, imajo starši vedno zaskrbljenost, saj je stanje povezano z bolečinami v trebuhu, okusom grenkobe v ustih in zvišanjem telesne temperature.

Vsak organ ima svoj namen, igra svojo vlogo v celotnem procesu življenja. Struktura dela telesa je odvisna od opravljane funkcije, lahko se spreminja, ko človek raste in se razvija.